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11-07
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非磺酰脲类胰岛素分泌促进剂
1.非磺酰脲类的作用特点
该类药物与磺酰脲类的作用机制有相同之处，均是通过与胰岛β细胞膜上的特异受体结合，促进膜上ATP敏感性K+通道(K+-ATP)关闭，抑制β细胞K+外流，使β细胞膜去极化，从而开放电压依赖性钙通道，使细胞外Ca2+进入细胞内，促使含有胰岛素的囊泡与细胞膜融合，通过胞吐作用向膜外释放胰岛素。但是非磺酰脲类又有着区别于传统胰岛素促分泌剂的重要特点，对K+- ATP通道具有“快开”和“快闭”作用，较其他口服降糖药起效迅速，作用时间短，使胰岛素的分泌达到模拟人体生理模式——餐时胰岛素迅速升高，餐后及时回落到基础分泌状态，夜间低血糖少的要求，避免了促胰岛素分泌的持续刺激而减轻β细胞的负荷。此类药物因其对餐时、餐后血糖这种显著的控制作用，被称为“餐时血糖调节剂”。
2.非磺酰脲类代表药物
瑞格列奈(Repaglinide)是氨甲酰甲基苯甲酸的衍生物，分子结构中含有一手性碳原子，其活性有立体选择性，S-(+)一异构体的活性是R-(-)-异构体的100倍，临床上使用其S-(+)-异构体。构象分析发现，瑞格列奈的优势构象与格列本脲及格列美脲一样，都呈u型，其中疏水性支链处于 u型的顶部，u型的底部是酰胺键，而无活性的类似物则呈现不同构象。该药无论空腹或进食时服药均吸收良好，30～60min后达血浆峰值，并在肝内快速代谢为非活性物，大部分随胆汁排泄。该药作为餐时血糖调节剂，在餐前l5min服用，经胃肠道迅速吸收，起效快，作用时间短。临床上主要用于2型糖尿病、老年糖尿病患者，并适用于糖尿病肾病者。本品与二甲双胍合用有协同降血糖作用。
那格列奈(Nateglinide)为D-苯丙氨酸衍生物，其降糖作用是其前体D一苯丙氨酸的50倍。由于其基本结构为氨基酸，决定了该药的毒性很低，降糖作用良好。那格列奈为手性药物，其R-(-)一异构体活性高出S-(+)-异构体l00倍。那格列奈体内代谢至少产生8种代谢产物，均为异丙基氧化形成，其中只有～种有微弱活性，其余均无活性。该药对B细胞的作用更迅速，持续时间更短，对周围葡萄糖浓度更为敏感，副作用小。其口服后20rain起效，生物利用度为73%，白蛋白的结合率为98%，消除半衰期为l.5h。
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